A melatonina produzida no pulmão atua como uma barreira contra o SARS-CoV-2, impedindo a expressão de genes codificadores de proteínas de células como os macrófagos residentes, presentes no nariz e nos alvéolos pulmonares, e as epiteliais, que revestem os alvéolos pulmonares e são portas de entrada do vírus. Dessa forma, o hormônio impossibilita a infecção dessas células pelo vírus e, consequentemente, a ativação do sistema imunológico, permitindo que o novo coronavírus permaneça por alguns dias no trato respiratório e fique livre para encontrar outros hospedeiros.

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A descoberta, realizada por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), ajuda a entender por que há pessoas que não são infectadas ou que estão com o vírus, detectado por teste do tipo RT-PCR, e não apresentam sintomas de COVID-19. Além disso, abre a perspectiva de uso da melatonina administrada por via nasal – em gotas ou aerossol – para impedir a evolução da doença em pacientes pré-sintomáticos.

Para comprovar a eficácia terapêutica do hormônio contra o novo coronavírus, porém, será necessária a realização de uma série de estudos pré-clínicos e clínicos, sublinham os autores do estudo.

Os resultados do trabalho, apoiado pela FAPESP, foram descritos em artigo publicado na revista Melatonin Research. “Constatamos que a melatonina produzida pelo pulmão atua como uma ‘muralha’ contra o SARS-CoV-2, impedindo que o patógeno entre no epitélio, que o sistema imunológico seja ativado e que sejam produzidos anticorpos”, diz à Agência FAPESP Regina Pekelmann Markus, professora do Instituto de Biociências (IB) da USP e coordenadora do projeto.

“Essa ação da melatonina do pulmão também deve ocorrer com outros vírus respiratórios, como o da influenza”, estima.

Os trabalhos da pesquisadora com melatonina foram iniciados nos anos 1990. Por meio de estudo com roedores, Markus demonstrou que o hormônio produzido à noite pela glândula pineal, no cérebro, com a função de informar o organismo que está escuro e prepará-lo para o repouso noturno, poderia ser produzido em outros órgãos, como no pulmão.

Em um estudo também com roedores, publicado no início de 2020 no Journal of Pineal Research, a pesquisadora e colaboradores mostraram que os macrófagos residentes, presentes no espaço aéreo pulmonar, absorvem (fagocitam) partículas de poluição. Esse estímulo agressivo induz a produção de melatonina e de mais moléculas pelos macrófagos residentes, capazes de internalizar o material particulado no ar respirado pelos animais, e estimula a formação de muco, tosse e expectoração, de modo que essas partículas sejam expelidas do trato respiratório.

Ao bloquear a síntese da melatonina pelos macrófagos residentes, os pesquisadores observaram que as partículas entraram na circulação e foram distribuídas por todo o organismo, incluindo o cérebro.

Com base nessa constatação de que a melatonina produzida no pulmão altera as portas de entrada de partículas de poluição, a pesquisadora e colaboradores decidiram avaliar, agora, se o hormônio desempenharia a mesma função em relação ao SARS-CoV-2.

“Se isso acontecesse, o vírus também não ficaria disponível para se ligar ao receptor ACE2 das células, entrar no epitélio e desencadear a infecção”, explica Markus.

Como os testes foram feitos

Para testar essa hipótese, os pesquisadores analisaram um total de 455 genes associados na literatura a comorbidades relacionadas à COVID-19, interação do SARS-CoV-2 com proteínas humanas e portas de entrada do vírus, identificados em trabalhos como os realizados por Helder Nakaya, professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da USP e um dos autores do estudo.

Desse total, foram selecionados 212 genes envolvidos na entrada do novo coronavírus em células humanas, tráfego intracelular, atividade mitocondrial e processo de transcrição e pós-tradução, para criar uma assinatura fisiológica da COVID-19.

A partir de dados de bancos de sequenciamento de RNA foi possível quantificar os níveis de expressão dos 212 genes que compuseram a chamada “assinatura COVID-19” em 288 amostras de pulmão saudáveis.

Ao correlacionar a expressão desses genes com um índice chamado MEL-Index – que estima a capacidade do pulmão de sintetizar melatonina, baseado na análise do órgão de roedores saudáveis –, os pesquisadores constataram que quanto menor o índice, maior era a expressão de genes que codificam as proteínas de macrófagos residentes e de células epiteliais.

O MEL-Index também se correlacionou negativamente com os genes que modificam as proteínas do receptor celular CD147, que é uma porta de entrada em macrófagos e outras células do sistema imunológico, indicando que a produção normal de melatonina do pulmão pode ser relevante para lidar com a invasão do vírus.

Os resultados foram corroborados por um teste de correlação de Pearson – que mede o grau da correlação entre duas variáveis de escala métrica –, além de uma análise de enriquecimento de conjunto de redes e de uma ferramenta de rede que integra a conectividade entre os genes mais expressos, permitindo comparar um mesmo conjunto de gene em diferentes estados, desenvolvida pelo pesquisador Marcos Buckeridge, professor do IB-USP e um dos autores do estudo.

“Vimos que quando o MEL-Index era alto as portas de entrada do vírus no pulmão ficavam fechadas e, quando estavam baixo, essas portas ficavam abertas. Quando as portas estão fechadas, o vírus fica vagando um tempo pelo ar pulmonar e depois tenta escapar para encontrar outro hospedeiro”, afirma Markus.

Como a melatonina produzida pelo pulmão inibe a transcrição desses genes codificadores de proteínas dessas células que são portas para entrada do vírus, a aplicação de melatonina diretamente no pulmão, em gotas ou aerossol, permitiria bloqueá-lo. Mas isso ainda demandará uma série de estudos, ponderam os pesquisadores.

Outra ideia é utilizar o índice de melatonina pulmonar como um biomarcador de prognóstico para detectar portadores assintomáticos do SARS-CoV-2.